近日，复旦大学附属肿瘤医院虞先浚教授、施思教授团队取得一项重大研究突破，为胰腺癌免疫治疗难题提供了全新策略，相关成果引发广泛关注。​

    一直以来，以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫疗法在多种实体肿瘤治疗中效果显著，然而对胰腺癌却收效甚微。胰腺癌因其高度免疫抑制性的肿瘤微环境，成为免疫治疗难以攻克的 “顽固堡垒”。如何打破这一困境，提升患者生存期，成为临床治疗亟待解决的挑战。​

    该团队研究发现，肿瘤细胞（尤其是胰腺癌细胞）常依赖糖酵解产生大量乳酸，形成 “酸性微环境”。颠覆传统认知的是，乳酸并非单纯的 “代谢废物”，而是可作为 “信号分子”，通过组蛋白乳酸化修饰直接调控基因表达。进一步深入研究，团队发现组蛋白 H3 第 18 位赖氨酸乳酸化修饰显著上调，且与不良预后相关。乳酸驱动的组蛋白 H3K18la 激活乙酰转移酶 ACAT2 转录，促使胰腺癌细胞内乳酸水平进一步上升。同时，ACAT2 过度表达诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向免疫抑制性的 M2 型极化，抑制 CD8⁺T 细胞功能，形成 “免疫荒漠” 微环境，致使免疫治疗效果大打折扣。​

    从机制层面来看，乳酸驱动的 H3K18la 如同关键 “分子开关”，开启 ACAT2 转录，而 ACAT2 又通过乙酰化修饰线粒体载体同源蛋白 2（MTCH2）的 K100 位点，稳定其蛋白表达。MTCH2 累积破坏线粒体氧化磷酸化，反过来又促使乳酸产生增加，形成恶性循环，推动胰腺癌进展。此外，ACAT2 还促进胆固醇生物合成，并借助小细胞外囊泡将胆固醇递送至 TAMs，诱导 TAMs 向免疫抑制性的 M2 型极化，构建起排斥 CD8⁺T 细胞的 “免疫屏障”。​

    基于 ACAT2 在这一过程中的关键作用，研究团队创新设计并合成了靶向降解 ACAT2 的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）AP1。实验显示，AP1 与抗 PD-1 抗体联用，展现出远超单药的强大协同抗肿瘤效果，能显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。​

    这一研究首次构建了 “乳酸代谢 - 表观遗传 - 胆固醇免疫抑制轴” 的全新机制，为胰腺癌免疫治疗带来了新希望，有望使胰腺癌从 “免疫荒漠” 转变为 “免疫敏感”，为众多患者开辟新的治疗路径 。​