2025 年 6 月 16 日，华东理工大学药学院和华东师范大学药学院的李洪林 / 王蕊教授研究团队在《Circulation》杂志上发表了题为 “Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 Axis” 的研究论文。该研究首次揭示了一种全新降压靶点 ——TRPV4-RhoA-RhoGDI1 轴，并成功发现该靶点的首个小分子候选药物 AH001。相关介绍如下：

• 降压靶点机制：血压稳定与血管平滑肌细胞（VSMC）的调控密切相关，瞬时受体电位香草酸 4 型（TRPV4）是一种广泛分布于动脉壁的非选择性阳离子通道，可调控钙离子流动，直接影响血管舒缩功能。Ras 同源蛋白 A（RhoA）能直接结合于 TRPV4 的 ARD 区域，将其锁定在关闭状态。而 TRPV4-RhoA 这对关键分子如何调控血管功能以及高血压的发生发展此前尚不明晰。研究团队发现，TRPV4-RhoA-RhoGDI1 轴是血压调控的关键，RhoGDI1 可对 RhoA 起到 “管控” 作用。
• 候选药物作用原理：候选药物 AH001 具有抑制 TRPV4 通道的潜力。冷冻电镜结构显示，AH001 结合时，TRPV4 呈现闭合构象，与其结合的 RhoA 处于 GDP 结合的失活状态。AH001 作用于 TRPV4-RhoA-RhoGDI1 轴，一方面增强 TRPV4 与 RhoA 的结合，另一方面促进 RhoGDI1 对 RhoA 的 “管控”，从而有效抑制 RhoA 活性。
• 药物实验效果：研究团队在血管紧张素 II（Ang II）诱导的高血压小鼠、自发性高血压大鼠（SHR）等多种高血压动物模型上进行了测试。结果显示，无论是单次给药还是长期治疗，AH001 都展现出显著的即时和持续降压效果，并能够有效改善高血压引发的血管重构。且 AH001 对血压正常的 WKY 大鼠没有影响，体现了良好的安全性。